作者:餘敏,胡靜,劉小華,傅源源,郭玉嬌,張吉,鄒穎,羅璨/*

單位:江蘇省人民醫院

作者:孫堯

單位:南京市兒童醫院

申明:

1、針對新型冠狀病毒肺炎(NCP)抗病毒治療目前沒有特效藥,部分藥物或許有效,部分藥物尚處於臨牀試驗或者僅爲體外研究,臨牀應用需十分謹慎。

2、本文不做任何治療藥物選擇推薦,僅對利巴韋林的抗病毒治療進行文獻綜述,供臨牀在必要使用時參考。

關鍵詞:利巴韋林,冠狀病毒,臨牀使用

前言

NCP《診療方案》(第五版)中第一次在“抗病毒治療”部分加入利巴韋林,“或可加用利巴韋林(成人首劑4g,次日每8小時一次,每次1.2g,或8mg/kg iv.每8小時一次”),未明確標註大劑量給藥爲口服。

考慮到大劑量利巴韋林的安全性,在最新版本的NCP《診療方案》(試行第五版修正版)中對利巴韋林的用法、用量均進行了調整,去除口服,僅保留靜脈輸注,劑量調整爲“或可加用利巴韋林(500mg/次,每日2至3次靜脈輸注)”。

但是對於該劑量下利巴韋林對NCP的治療作用,仍是存在爭議。

1、劑型及規格

利巴韋林1970年由美國艾欣藥廠(ICN Pharmaceuticals)研發,對某些RNA病毒與DNA病毒有廣譜抗病毒作用,目前國內有注射、口服與外用劑型(表1),國外多數是口服和吸入劑型,很少有注射劑型(所以治療方案中超大劑量爲口服劑量)。

表1:國內上市的利巴韋林劑型及規格

2、作用機制

利巴韋林是核苷類廣譜抗病毒藥物,分子量244.2,通過抑制磷酸次黃苷脫氫酶活性,減少DNA或RNA病毒的複製。

該藥物進入被病毒感染的細胞內磷酸化,其產物作爲病毒合成酶的競爭抑制劑,干擾病毒早期轉錄事件,如mRNA的加帽和延伸,並且阻礙核糖核蛋白的合成,從而阻礙病毒的複製與傳播。

因此,有專家推薦利巴韋林適合感染早期治療,最好在48小時之內,呼吸道合胞病毒(RSV)感染在3天內使用一般有效。

3、PK/PD[1,2,3]

吸收:

利巴韋林口服生物利用度爲64%(不同劑型有差異),高脂飲食可以促進吸收,因此國外多採用口服給藥。多次口服給藥後,利巴韋林4周後達穩態。

利巴韋林靜脈滴注800mg,5分鐘後血漿濃度爲(17.8±5.5)mmol,30分鐘後血漿濃度爲(42.3±10.4)mmol。

分佈:

利巴韋林與血漿蛋白幾乎不結合。藥物吸收後迅速進入紅細胞內,且蓄積量大。同時迅速分佈到身體各部分。可通過血-腦脊液屏障,長期用藥後腦脊液內藥物濃度可達同時期血藥濃度的67%。

藥物在呼吸道分泌物中的濃度大多高於血藥濃度。本品可透過胎盤,也能進入乳汁。

代謝:

利巴韋林不是CYP450底物,也不抑制CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6及CYP3A4。

排泄:

主要經腎排泄,尿路排泄61%,糞便排泄21%。藥物會在紅細胞內蓄積數週。

表2:利巴韋林主要藥代動力學參數

PD研究:

研究多集中在丙型肝炎病毒(HCV)人羣中[4]。

在Scandinavian NORD ynamic研究中發現利巴韋林在第4周濃度大於2mg/L可以使91%的患者獲得持續病毒應答(sustained virological response,SVR)。

在前三個月治療中,確定了利巴韋林濃度與毒性尤其是貧血的相關性。Arase et al發現利巴韋林在第八周高的谷濃度(>3.5μg/ml)與因不良反應停藥率相關[5]。提示**利巴韋林的濃度是限制用藥的主要原因,這也是推薦利巴韋林TDM的重要原因。**更有建議通過AUC來預測藥物療效,研究表明第一次給藥後AUC0-4h至少達1775μg//ml才能獲得SVR。但該研究僅限於HCV患者中口服利巴韋林,對於SARS和MERS靜脈使用的利巴韋林研究缺如,但是給治療提供了一個優化劑量的參考。

4、主要適應症及臨牀應用

國內說明書明確寫道,利巴韋林體外具有抑制RSV、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長的作用,適用於RSV引起的病毒性肺炎與支氣管炎、皮膚皰疹病毒感染等。目前在國內批准用於RSV引起的病毒性肺炎與支氣管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮膚皰疹病毒感染、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性角膜炎等。

相比於國內繁雜的劑型和大規模應用,國外利巴韋林的劑型較少,適應證狹窄。在美國,利巴韋林只被批准用於霧化吸入以治療RSV感染,或者和干擾素一起使用(口服)以治療丙肝。

我國臺灣地區批准用於治療住院嬰幼兒RSV,及與干擾素-α(IFN-α)合併使用於慢性C型肝炎。此外,臨牀上利巴韋林也曾被用來治療腎綜合徵出血熱、甲型或乙型流感、拉沙熱等[6] 。

利巴韋林在SARS期間有過成功的治療案例,但是其使用劑量和聯合用藥方案並未得到醫學界的統一共識。

相比於SARS,利巴韋林在MERS上的嘗試則受到了挫敗。有專家推測利巴韋林治療MERS臨牀試驗失敗的原因可能在於口服用藥的劑量不足,但這一觀點無法證實。

此次發生疫情的新冠狀病毒與SARS-CoV、MERS-CoV均爲β屬冠狀病毒,因目前仍未發現特異性更好的抗冠狀病毒藥品,嘗試使用利巴韋林治療並非沒有道理。

二、利巴韋林既往在冠狀病毒治療中的情況

1、冠狀病毒分類及特點

冠狀病毒屬於套式病毒目、冠狀病毒科、冠狀病毒屬,是一類具有囊膜、基因組爲線性單股正鏈的RNA病毒,是自然界廣泛存在的一大類病毒。病毒基因組 5′端具有甲基化的帽狀結構,3′端具有 poly(A) 尾,基因組全長約 27-32kb,是目前已知 RNA 病毒中基因組最大的病毒。

根據系統發育樹,冠狀病毒可分爲四個屬:α、β、γ、δ,其中β屬冠狀病毒又可分爲四個獨立的亞羣 A、B、C 和 D 羣。

迄今爲止,包括在武漢引起病毒性肺炎暴發疫情的新的冠狀病毒NCP在內,共發現7種可感染人類的冠狀病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1 和MERS-CoV)。HCoV-229E和HCoV-NL63屬於α屬冠狀病毒,HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV和NCP均爲β屬冠狀病毒,其中,HCoV-OC43和HCoV-HKU1屬於 A亞羣,SARS-CoV屬於B亞羣,MERS-CoV屬於C亞羣。

NCP、SARS-CoV、MERS-CoV基因編碼序列及結構差異如下[7]:

圖1 :NCP、SARS-CoV、MERS-CoV基因編碼序列

圖2 :不同β型冠狀病毒受體結合域的系統發育分析,?表示受體未知

圖3:不同β型冠狀病毒空間構型

紫色爲核心區域

橙色、深藍色和綠色分別爲SARS-CoV、2019-nCoV和MERS CoV的外部子域

2、利巴韋林的體外研究

SARS:

體外VeroE6細胞培養中發現,利巴韋林在濃度高達500-5000μg/ml時有抑制SARS-CoV複製的作用,但高濃度的利巴韋林(200-1000μg/ml)對VeroE6細胞有細胞毒性[8]。德國對臨牀分離的冠狀病毒感染的人體細胞株開展體外試驗[9],發現利巴韋林對Caco2、CL14、HPEK細胞株的感染SARS-CoV的EC50分別爲5.2-8.2μg/mL,EC90分別爲23.3-25.7μg/mL,與干擾素(IFN-a和IFN-β1a)具有協同作用。

MERS:

干擾素α2b和利巴韋林對分離株hCoV-EMC/2012在Vero細胞和LLC-MK2細胞的體外研究中,高劑量時敏感(利巴韋林IC90爲92.15μg/ml,IC99爲220.4μg/ml),但兩藥聯合使用時,低劑量(干擾素α2b62IU/ml、利巴韋林12μg/ml)可達同等效果[10]。

3、利巴韋林的臨牀研究

SARS:

我國大陸地區、香港、加拿大等地都有應用高劑量利巴韋林聯合其他抗生素,加用或不加用激素治療的經驗。在加拿大,7例SARS患者口服奧司他韋、廣譜抗生素和高劑量利巴韋林靜脈給藥,5例在5天內獲得好轉,1例死亡,1例在機械通氣支持下有改善。香港地區甚至推薦將利巴韋林和激素的聯合治療作爲SARS的標準療法,治療方案是靜脈滴注400mg/8h,至少聯用3天,病情穩定後改爲口服,1200mg/12h,療程爲10-14天。此外,也有香港學者使用洛匹那韋/利托那韋聯合利巴韋林治療SARS病患療效較好的報道。

但也有不少負面報道。

對1500餘例應用利巴韋林治療SARS的14項回顧性分析資料顯示,利巴韋林用於治療SARS-CoV時,氣管插管率和死亡率均無明顯降低,且具有明顯的毒性,如溶血性貧血等[11]。加拿大兩項研究,一項納入10名SARS患者[12],接受利巴韋林治療的死亡率(1/7)較未接受利巴韋林治療組死亡率(2/3)更低,

另一項較大的回顧性研究納入144患者[13],126(88%)名患者接受了靜脈應用高劑量(4000mg)利巴韋林,結果顯示未使用利巴韋林的患者臨牀結局更好,但無統計學差異,而使用利巴韋林的患者中有76%的患者出現溶血性出血,49%的患者血紅蛋白水平降低至29d/L,有18%的患者因此中斷利巴韋林治療。

Zhao[14]進行的對照研究發現,低劑量利巴韋林400-600mg/d靜脈給藥組較其他組未顯示出明顯優勢。

MERS:

用藥時間和劑量對治療結果可能有一定的影響。

一項回顧性隊列研究納入重症MERS-CoV感染患者[15],診斷後中位時間3日後開始利巴韋林口服+IFNα2a皮下注射治療的20例患者,與僅接受支持治療的24例患者相比,治療組的14天生存率明顯改善(70%vs29%),但28天生存率無統計學差異。發表於ClinicalInfectiousDisease的針對349名MERS患者的回顧性對照分析中[16],利巴韋林聯合干擾素療法並沒有改善90天死亡率(調整風險比1.03,95%置信區間0.73-1.44,P=0.87)或更快速的MERS-CoVRNA清除率。考慮失敗的原因可能在於口服用藥的劑量不足。

三、利巴韋林的臨牀使用

1、國內用法用量[17]:

口服:治療慢性丙型肝炎,成人,每日600mg。兒童,一日按體重10mg/kg,分4次服。療程7-14天。6歲以下兒童口服劑量未定。

靜脈滴注:靜脈滴注配置終濃度通常爲1mg/ml,最大不超過5mg/ml。

①成人,一日500-1000mg,療程3-7日。②兒童,一日10-15mg/kg,分2次給藥,每次靜脈滴注20分鐘以上。療程3-7日。治療拉沙熱、流行性出血熱等嚴重病例時,成人首劑靜脈滴注2000mg,繼以每8小時500-1000mg,共10日。

氣霧吸入:療效並不明確。此法必須嚴格按照說明書中所述氣霧發生器和給藥方式進行。①兒童,給藥濃度爲20mg/ml,一日吸藥12-18小時,療程3-7日。對於呼吸道合胞病毒性肺炎和其他病毒感染,也可持續吸藥3-6日;或一日3次,一次4小時,療程3日。②成人,一日吸入1000mg。

2、美國用法用量(美國目前無靜脈製劑,以下用法均爲成人PO)[18]:

①治療慢性丙型肝炎:<75kg:每日1000mg,分2次服用;≥75kg:每日1200mg,分2次服用(可以600mg低劑量開始,增加至可耐受量)

②免疫功能不全患者RSV感染:最佳劑量不明確。推薦每次600-800mg,一日3次或首劑10mg/kg,之後20mg/kg,分3次服用。

③流行性出血熱:>75kg,首劑2000mg,之後每日1200mg,分2次服用;≤75kg,首劑2000mg,之後每日1000mg,分2次服用或35mg/kg(最大2.5g)首劑,之後每次15mg/kg(最大1g),每6小時1次,治療4日,之後再每次15mg/kg(最大1g),每8小時1次,治療6日。

④RSV患者霧化吸入:可和激素、IVIg合用,可能需要先使用沙丁胺醇。機械通氣患者:6000mg持續給藥,給藥時間6-12h;非機械通氣患者:每次2000mg(維持2-4h),每日3次或每次6000mg,每6-8小時一次(通過專門小型霧化器霧化給藥)。

3、利巴韋林肌內注射

國內大部分注射用利巴韋林說明書推薦利巴韋林稀釋後緩慢靜脈滴注,稀釋終濃度推薦爲1mg/ml,該濃度下緩慢靜脈給藥,一是達不到有效的抗病毒濃度,二是靜脈給藥後利巴韋林迅速分佈進入紅細胞中儲存,不僅影響藥物濃度,還可能導致貧血等嚴重不良反應,再者,大劑量靜脈給藥需要的液體體積,對於絕大多數患者是不現實的,尤其是限水的患者。中國藥典(2015版)收載了利巴韋林輸液濃度有1mg/ml,2mg/ml和5mg/ml[17]。這提示我們若患者存在限水的情況,注射用利巴韋林可能可以以更高的濃度超說明書用藥。因此國外有專家推薦利巴韋林口服給藥或者肌注給藥優於緩慢靜脈給藥,或者選擇其他途徑給藥。利巴韋林肌內注射的證據相對較少。美國和英國沒有利巴韋林注射劑型。遺憾的是,沒有在治療SARS、丙肝等相關文獻和指南中找到注射用利巴韋林肌內注射的相關推薦。

國內有文獻報道了利巴韋林肌內注射的用法,安全性良好[19]。國內少部分廠家說明書(如注射用利巴韋林(柯薩))也推薦利巴韋林可靜脈或肌內注射。MCDEX推薦利巴韋林注射液可肌內注射,一次5-7.5mg/kg,一日2次,緩慢注射。同時推薦肌注時藥物粉針劑以滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋爲終濃度8mg/ml的溶液。

4、用於SARS治療[13,20,21,22,23,]:

2003年香港、加拿大、臺灣地區等地採用利巴韋林作爲對抗SARS的治療藥物。其中,加拿大及香港的用法較類似:靜脈給藥400mg每8小時一次,三天;之後以口服方式,每次1200mg每天二次,維持14天。臺大醫院所訂定的SARS治療原則建議口服或靜脈注射,負荷與維持劑量見表3。此外,臺大醫院還針對“可能會替SARS病患進行高危險處置的健康照護者”提出接觸後預防性治療建議:按體重給予10天的預防用藥,>75kg,每天二次,一次600mg;不足75kg者,每天二次,早晚分別給予400mg及600mg。臺大醫院建議的口服劑量約爲加拿大建議口服劑量的一半。

表3:利巴韋林用於SARS治療的給藥方案

5、MERS治療中利巴韋林劑量推薦[24]:

有回顧性研究對MERS治療推薦干擾素+利巴韋林+洛匹那韋/利托那韋聯合治療,不推薦利巴韋林單用,在不能獲得利巴韋林時,推薦干擾素聯用洛匹那韋/利托那韋,利巴韋林劑量可以參考SARS治療,但是劑量應按照腎功能進行調整。

表4:利巴韋林用於MERS治療的給藥方案

四、利巴韋林的劑量調整[1,2,3,25]:

利巴韋林羣體藥代動力學研究發現,影響利巴韋林PK的因素有體重、性別、年齡及肌酐清除率,Bruchfeld建議利巴韋林的劑量調整需要考慮體重和肌酐清除率,同時還要考慮嚴重不良反應對劑量調整的影響。最好可以採用TDM作爲優化利巴韋林劑量、防止嚴重不良反應的的方式。

1、體重:

利巴韋林須依體重高低來調整劑量,歐洲建議[26]每天劑量約爲800-1200mg,美國及臺灣建議[6,27]每天劑量約爲1000-1200mg,見表5:

表5:利巴韋林根據體重調整劑量(口服製劑)

2、腎功能:

利巴韋林須依腎功能來調整劑量。現有資料顯示血液透析對利巴韋林清除影響很小(主要因爲Vd過大),每日給藥400mg後,僅有2.6%的藥物在4小時血液透析後被清除。KDIGO2018推薦丙肝患者CrCl<30ml/min避免使用利巴韋林[28]。

表6:利巴韋林根據腎功能調整劑量(口服製劑)[18]

加拿大對利巴韋林注射劑的建議,當CrCl>60ml/min,使用正常劑量;若CrCl30-60ml/min,需降低50%的劑量;而當CrCl<30ml/min,降低75%劑量[22]。

3、合併心血管疾病:

合併心血管疾病的患者,用藥4周內如果血紅蛋白下降超過20g/L(Hb下降>20g/L定義爲重度ADR),則需調整劑量。若劑量調整4周後血紅蛋白仍低於120g/L,則需停用[6,26,27]。

4、發生嚴重副作用:

治療期間,若發生嚴重不良反應或出現表7內的異常實驗室數值時,需做劑量調整或停藥,利巴韋林口服劑量減少至每天600mg時,應早晨服用200mg,傍晚服用400mg[6,26,27]。

表7:利巴韋林劑量修改準則

五、利巴韋林的TDM

資料有限

1、腎功能不全、HIV-HCV感染,聯合用藥可能加重貧血等不良反應的患者監測利巴韋林濃度可能更有益,若要監測利巴韋林的濃度,以關聯療效/毒性,可監測血漿/血清谷濃度[29,30]。

2、利巴韋林一般在4周左右達穩態濃度,不推薦未達穩態濃度前測量利巴韋林濃度以關聯療效/毒性[29]。

3、在慢性丙肝患者利巴韋林的血漿濃度監測研究中,包括合併HIV以及腎功能不全患者,考慮嚴重貧血發生率和持續病毒應答,其濃度範圍差異較大(見表8),兼顧有效性和安全性,建議維持第4周利巴韋林血漿谷濃度在2-3.5μg/ml[29,30]。

4、一項在慢性丙肝患者的研究中提示,在與干擾素等聯合使用的第1周,血紅蛋白的下降水平和利巴韋林的血清谷濃度相關;第14天和第28天時的藥物谷濃度也與血紅蛋白下降有關,但在使用的第1周,血紅蛋白可出現最大的下降,因此建議使用利巴韋林一週內積極監測藥物濃度以預測發生貧血的風險[29,31]。

5、慢性丙肝利巴韋林治療監測中提到,有些監測利巴韋林的毒性研究中,可以通過檢測血細胞計數而非利巴韋林濃度以調整利巴韋林用量,但該項目前缺乏調整標準[31]。

表8:合併HIV或腎功能不全的HCV患者利巴韋林血藥濃度

六、可能的不良反應[1,2,3,6,22,26,27]

1、血液毒性,尤其是貧血,發生率>10%,中性粒細胞減少(8-40%)

在臨牀試驗中,不管口服或靜脈給藥,約10%患者血紅蛋白下降至100g/L以下,若利巴韋林日劑量超過1000mg,發生溶血性貧血機率更高(與劑量相關)。此副作用多發生於開始治療前2周,一般停藥後約4-8周才能恢復,故建議於使用前、治療期間第1-2周及第4周需檢查血紅蛋白含量或紅細胞壓積。此外,若患者合併有心血管疾病,此副作用會使原有疾病惡化,故治療前應先評估心臟功能,治療期間作好臨牀監測,必要時中止治療。

利巴韋林導致嚴重貧血的高風險因素包括:高齡,女性,基線低血紅蛋白,低體重,腎功能損害,預處理血小板。此外,第2周血紅蛋白下降>15g/L可預測後期療程中血紅蛋白將大幅度下降,即第4周下降>25g/L。

2、致畸胎:

利巴韋林在妊娠用藥的分類爲X,即妊娠期禁止使用。加上利巴韋林半衰期長(約爲12天左右),會累積在細胞內,因此,在治療期間和停藥後的六個月內,建議男女性患者均應實行有效避孕。

七、臨牀使用的注意事項[1,2,3,6,22,26,27]:

如果口服利巴韋林,則複方氫氧化鋁、苷羥鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、鋁美加、鋁酸鉍、鋁碳酸鎂、氫氧化鎂、三硅酸鎂等會影響利巴韋林的吸收,使其AUC下降14%。

使用利巴韋林期間,需定期做以下檢測:

1、血常規檢查

2、生化檢查:腎、肝功能血糖、電解質(特別包括血鈣、血磷與血鎂值)。

3、妊娠檢測:每月監測一次,直到停藥後6個月。

4、心電圖。

5、甲狀腺功能尤其是TSH。

八、常規不建議使用利巴韋林的人羣[1,2,3,6,22,26,27]:

1、合併嚴重的心血管疾病,包括六個月內曾發生不穩定或未受控制的心血管疾病。

2、懷孕、計劃懷孕者。

3、異常血色素疾病,如地中海貧血、鐮狀細胞貧血。

4、肌酸酐清除率小於50ml/min或血清肌酸酐高於176.8umol/L者。

5、透析患者。

6、自身免疫性肝病患者。

7、胰腺炎患者。 

結語

近來由於nCoV疫情,作爲目前臨牀可以獲取得到而且價格便宜的老藥-利巴韋林,再次登上舞臺,但實際臨牀醫生對利巴韋林瞭解尚不足,期許本篇文章能幫助醫護人員更瞭解利巴韋林臨牀使用方式及可能發生的不良反應,提醒醫師在必須使用時需要嚴格監測相關實驗數據變化,願能更正確使用利巴韋林進行治療。 

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